科学家警示人类: 全球变暖有可能打开冻土古菌“潘多拉魔盒”
作者:张田勘时间:2016-09-26 17:21 来源:中国科技人才


2016年8月初,在俄罗斯边远的西伯利亚亚马尔-涅涅茨(Yamalo-Nenets)自治区,发生了炭疽病疫情,一名12岁儿童遭感染死亡,有逾20人确认感染;此外,还有超过2300头鹿因感染炭疽杆菌死亡。疫区当地官员认为,其主要原因可能是西伯利亚地区今年天气异常炎热,气温高至35℃,先前封存在冻土中的炭疽杆菌被释放所致。


炭疽,时空遥远危害咫尺

炭疽热,是世界上最古老的疾病之一,可上溯到古巴比伦时代。由于炭疽能够形成芽孢,因而无论在多么恶劣的环境下,这种细菌都可以在外面形成几层坚硬的外壳,把中间浓缩的细菌DNA保护起来。就像冬眠的北极熊,炭疽DNA的生命活动非常缓慢,虽然外壳随着时间推移会死亡,然而孢子的核心部分并不会死亡,遇合适的环境就会春风吹又生。

当全球变暖日益加剧时,不仅古老冻土中的炭疽可以被释放出来,就连埋藏在西伯利亚冰层长达3万年之久的一种巨大病毒也能解冻,且具有传染性。2011年,法国马赛大学的进化生物学家克拉夫里(Jean-Michel Claverie)等人,将这种病毒命名为Pithovirus sibericum(希腊语酒坛之意)。

解冻的这种病毒体长1.5微米,堪比一种微小细菌,是迄今发现的最大的病毒。幸运的是,这种病毒只感染水生阿米巴虫,可谁也不能保证未来的冻土中不会因解冻而释放出对人类有害的病毒和微生物。

过去人们认为,埋藏冻土中的炭疽芽孢生命力长达40~50年,现在俄罗斯西伯利亚的疫情表明,当地的炭疽杆菌孢子已经跨越了75年的岁月——这次的炭疽杆菌孢子来自于一头75年前死去的驯鹿尸体。由于今年夏天气温格外高导致冻土融化,被冻土包裹的驯鹿尸体暴露了出来,使得炭疽杆菌孢子释放和传播,一些患者可能食用了以染病鹿肉或鹿血为原料的食物而感染炭疽杆菌。这说明,古老的炭疽生命力无与伦比。

根据炭疽感染的部位,可分为皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽、炭疽败血症或炭疽性脑膜炎等。皮肤炭疽是最常见的临床类型,约占90~95%,经适当治疗即可痊愈。然而肺炭疽也称吸入性炭疽最容易传播,且致命性较高,在不治疗的情况下致死率高达百分之百。由于吸入性炭疽可发生败血症,因而也可引起出血性脑膜炎。吸入性炭疽是炭疽孢子自呼吸道吸入而引起的疾病,譬如人们在剪羊毛时吸入了土壤中或羊毛上的炭疽孢子会染病,因接触病畜及其产品或食用病畜的肉类也会被感染,而人与人之间的直接接触同样可以传染本病。

当然,炭疽可治可防。

早在1881年,法国的巴斯德首次研发出毒力减弱的炭疽活疫苗,分别用42~43℃高温培养炭疽杆菌15~20天,制成I号疫苗;培养10~20天的减毒株制成II号疫苗;而英国的斯特恩(Sterne)于1939年分离到无荚膜的炭疽减毒株并研发出疫苗,人们沿用至今。

现在俄罗斯很快控制住了疫情,就是除进行药物治疗外,还对人和动物进行免疫接种——当局已经调派军队和卫生部门专家前往疫区,向当地居民运送疫苗。为防止疫情传播,亚马尔地区大约4500头鹿已经注射了疫苗,另外3万多头有待接种。

无论是皮肤炭疽还是肺炭疽及肠炭疽,都可以用青霉素治疗,同时配以四环素、链霉素、氯霉素或新霉素,其他的抗菌药物如磺胺、呋喃唑酮等,对炭疽都有较好疗效。


炭疽疫情及其生物武器有克星

古老的炭疽,为人类带来了两种危机,一是危害人们的生命健康,二是恐怖分子有可能利用它制造生物武器。

1979~1985年,津巴布韦发生了人类有史以来最大的一次炭疽病大流行,感染病例超过1万人。由于气候变暖,俄罗斯西伯利亚冻土中的炭疽暴露于大自然,导致该地区今年暴发疫情。近几年来,我国每年报告炭疽发病人数400~1000例,主要集中在贵州、新疆、甘肃、四川和广西等地区,原因是饲养牛羊等动物,接触、宰杀、食用病死和不明原因死亡的牛羊等。由此,防治炭疽这种古老疾病不能掉以轻心。

今天,人们也在防范炭疽成为一种致命生物武器。15年前的2001年10月8日,美国通过邮件传递,感染并发现了第一例炭疽热病例,这意味着恐怖分子可以用炭疽危害人类。由此,研发新的预防疫苗被提上议事日程。在这方面,无论是新药物还是新疫苗研发,美国都领先世界。

2012年12月14日,美国食品与药物管理局(FDA)就通过优先、快速审批程序,批准瑞西巴库(Raxibacumab)注射液,用于治疗和预防吸入性炭疽病,并给予其“孤儿药”地位。瑞西巴库是人类IgGX轻链的单克隆抗体。美国科研人员发现瑞西巴库对炭疽毒素自身的保护性抗原,具有明显的破坏作用。

研究人员以感染炭疽杆菌的兔和猴进行随机对照试验,以评估瑞西巴库治疗的有效性。他们将动物暴露在炭疽杆菌孢子气体中,剂量相当于半数致死量的200倍,从动物出现症状开始监测保护性抗原,一次性分别单独静脉注射安慰剂或瑞西巴库40毫克/千克体重,结果观察到兔和猴的存活时间点,分别是14天和28天。这说明瑞西巴库对炭疽具有较好的疗效。

2015年11月,美国食品与药物管理局又重新批准了一种已有45年历史的抗炭疽疫苗,用于炭疽杆菌感染后的治疗。这种吸附式抗炭疽疫苗(BioThrax)在1970年就得到了美国食品与药物管理局的批准,主要用于高危人群的抗炭疽感染预防。美国食品与药物管理局认为,这一疫苗可同时用于治疗已确认或可能受到炭疽杆菌感染的年龄在18~65岁之间的患者。

对动物中兔子的试验表明,该疫苗与抗生素治疗结合,能够达到70~100%的治疗效率。对照组的两项其他研究显示,如果只接受抗生素治疗炭疽,则兔子的存活率仅有44%或23%。另外,吸附式抗炭疽疫苗也经过了人体试验。200名健康人接受了该疫苗皮下注射,分为3个不同的剂量,维持3周。大部分参与者体内产生抗体的类型,与之前在兔子体内观察到的有70%相似度。

此外,2015年3月底,美国食品与药物管理局还批准了一款新药:炭疽病免疫球蛋白静脉注射液(Anthrasil),联合适当的抗生素用于吸入性炭疽的治疗。炭疽病免疫球蛋白静脉注射液采用接种炭疽疫苗免疫的个体血浆制成,含有能中和炭疽毒素的抗体。

人们用炭疽病免疫球蛋白静脉注射液对动物进行试验:兔子和猴子被暴露于一个致死剂量的炭疽孢子环境中,然后采用炭疽病免疫球蛋白静脉注射液和安慰剂对比治疗。结果显示,经炭疽病免疫球蛋白静脉注射液治疗的猴子,感染组存活率36~70%,安慰剂组存活率为0。如果提高炭疽病免疫球蛋白静脉注射液的使用剂量,则染病猴子的存活率更高;对感染炭疽后的兔子采用中等剂量炭疽病免疫球蛋白静脉注射液治疗,存活率为26%,安慰剂组为2%。炭疽病免疫球蛋白静脉注射液联合抗生素治疗染上炭疽的兔子显示,存活率为71%,而安慰剂联合抗生素治疗的兔子,存活率为25%。

由于评估炭疽病免疫球蛋白静脉注射液对人试验不可行或不符合伦理,该疫苗只对74名健康志愿者进行安全测试,最常见的副作用包括头痛、背痛、恶心、注射部位的疼痛和肿胀。由于美国食品与药物管理局可以采取动物条令,允许来自充分且良好对照的动物研究数据以支持药物审查,因而炭疽病免疫球蛋白静脉注射液获得批准。

有了这些药物和疫苗还不够,2016年3月底,美国食品与药物管理局又批准了一种全新的治疗吸入性炭疽治疗药物Anthim(obiltoxaximab),这是一种单克隆抗体,可以中和炭疽杆菌产生的毒素。动物试验表明,与安慰剂组相比,Anthim注射治疗的动物组有更高比例的动物存活,该药也在320名健康志愿者中进行了安全性评估,当然有一些副作用,包括头痛、瘙痒、上呼吸道感染、咳嗽、鼻塞、荨麻疹,以及注射部位出现青紫、肿胀和疼痛等。由于该药可能引起过敏反应,包括过敏性休克,美国食品与药物管理局要求患者在治疗时需要监测和治疗过敏性反应。


尝试以炭疽之毒攻克癌症

研究表明,炭疽并非只是有害,如果利用其另外一面则有可能帮助人类,例如帮助人类治疗癌症。

炭疽杆菌会产生特殊的毒素,这是它们致病的原因,然而炭疽的特殊毒素是由3种蛋白组成,且每一种单独的蛋白并无毒性,可以通过遗传工程的修饰抑制肿瘤的生长,因此有助于治疗癌症。

研究人员发现,炭疽毒素蛋白可以通过特异性,靶向作用于血管内壁细胞,而组织血管可以给肿瘤提供营养物质。炭疽毒素蛋白可以通过CMG2细胞表面受体到达肿瘤细胞表面,从而抑制肿瘤细胞再生。

当然,炭疽毒素蛋白并不能靶向作用于肿瘤自身,仅能靶向作用于肿瘤血管细胞,以阻断肿瘤的血供,因而是一种辅助疗法。而且,机体免疫系统会产生抗体对抗炭疽毒素蛋白的作用,进而让炭疽毒素蛋白无效。对此,研究人员采用化疗药物加炭疽毒素蛋白的疗法,对小鼠进行试验。化疗药物是喷司他丁和环磷酰胺(PC),后者可以阻断机体产生的可中和炭疽毒素蛋白的特殊抗体。

研究人员分别用不同方式对照进行肿瘤治疗,包括化疗组、炭疽毒素蛋白结合化疗组、盐水对照组、炭疽毒素蛋白组。在4个循环的疗法42天后,所有接受组合性疗法的小鼠都活了下来,而其他治疗组的小鼠则因为机体肿瘤显著增大而接受安乐死。

在接受组合疗法的小鼠中,研究人员没有检测到任何中和炭疽毒素蛋白的抗体,甚至在4轮疗法后也是如此。这提示,如果将炭疽毒素蛋白同化疗结合起来,可以产生持久的抗肿瘤效应。当然,炭疽毒素能否用作抗癌的助成分或直接成分,还有待大量的研究确定。