诺贝尔科学奖的有益启示:交叉出创新
作者:张田勘时间:2016-11-21 17:20 来源:中国科技人才

图为2016年10月4日在瑞典斯德哥尔摩拍摄的新闻发布会现场


交叉学科获诺贝尔科学奖的概率最高。其原因大致有三:一是旧有学科领地已深耕细作得比较充分,若挖掘出新成果相对困难;二是随着社会的需求和科学的发展,旧有学科的划分需突破,新学科就会应运而生,而新学科大多会建立在多学科结合部位;三是交叉学科本身就是一个新领域,在他人尚未耕种的土地上耕耘,获得新发现新果实的几率会更大一些,因而交叉学科就成为创新基地之一。


一、医学与物理学和化学结合的奖项

1979年度诺贝尔生理学或医学奖,授予计算机X线断层照相术(CT)的首创者科尔麦克(Allan MacLeod Cormack)和洪斯费尔德(Godfrey Newbold Houns-field)二人。这显然是物理学成果应用于医学的结果。

然而,另外一项物理学成果应用于医学而获诺贝尔生理学或医学奖,更能体现物理学与医学的结合,这就是2003年度诺贝尔生理学或医学奖,授予美国的保罗·C·劳特伯(Paul C Lauterbur)和英国的皮特·曼斯菲尔德(Peter Mansfield),因其发明了磁共振成像技术(MRI),而这已是很早以前发明了。这项技术的发明,使得人类能看清自身和生物体内的器官,从而有利于诊断和治疗疾病。

磁共振成像技术,既是物理学与医学的结合,也是交叉学科产生丰富成果的有力证明。能精确观察人体内部器官而又不造成伤害的影像,对于医疗诊断、治疗和治疗的随访,至关重要。磁共振成像技术是一种创新,它不仅能让医生看清体内不同组织结构,而且发展了当代磁共振成像技术,因而磁共振成像技术代表着医疗诊断和研究的革命性突破。

对于磁场的研究,早已获过诺贝尔物理学奖。磁场和无线电波频率之间的简单关系控制着共振现象,对于带有不配对的质子和/或中子的每种原子核,存在一种数学常数。这就有可能确定磁场的波长,以作为磁场强度的函数。早在1946年,美国的费利克斯·布洛克(Felix Bloch)和爱德华·米尔斯·珀塞尔(Edward Mills Purcell),在对质子(所有原子的最小物质)研究时,就证明了上述现象。为此他们共同获得1952年度诺贝尔物理学奖。

磁共振成像技术的原理在于,一个强磁场中的原子核,会以一定频率转动,而这个频率取决于该磁场的强度。如果该磁场吸收了相同频率的无线电波,它们的能量就会大大增强。当原子核返回到以前的能量水平时,无线电波就会发射出来。

在随后的几十年中,磁共振主要地应用于研究物质的化学结构,再后来导致了磁共振成像技术在医学上的应用。

水构成了人体体重大约2/3,在人体不同组织和器官中,水分是不一样的。许多疾病的病理过程会导致水分的变化,这种变化恰好能在磁共振图像中反映出来。通过先进的计算机程序,可创建一个反映组织化学结构,包括不同水含量和水分子运动的三维图像。如此一来,就可能在被观察身体部位产生非常清晰的组织和器官图像。用这种方法,可弄清疾病的病理变化。

磁共振现象研究所产生的成果还远不止于此,与这个内容相关的研究,还获得了另外两次诺贝尔化学奖。1991年,瑞士的理查德·欧内斯特,由于研发高分辨核磁共振分光术的贡献而荣获该年度诺贝尔化学奖;2002年,同是瑞士人的库尔特·伍思里克(Kurt Wuthrich),因发明核磁共振分光镜检查以确定溶液中的生物大分子三维结构而获诺贝尔化学奖。

这两次化学奖,当然是物理学与化学结合的结晶。


二、医学与化学结合的奖项

2015年度诺贝尔化学奖,授予瑞典科学家托马斯林·达尔(Tomas Lindahl)、美国科学家保罗·莫德里奇(Paul Modrich)和土耳其科学家阿齐兹·桑卡(Aziz Sancar),表彰他们发现了细胞修复自身DNA的机制,为治疗癌症等疾病提供了丰富手段和广阔前景。这最好地证明了1993年度诺贝尔生理学或医学奖得主之一、英国科学家理查德·约翰·罗伯茨的说法:研究生物医学(生命),还可获诺贝尔化学奖。2015年4月2日,罗伯茨在《美国公共科学图书馆·计算生物学》上发表文章称,获诺贝尔奖有10个简单原则,其中之一是学生物。因为,与生物学相关的诺贝尔奖有两种,即诺贝尔化学奖与诺贝尔生理学或医学奖,这其中一半都发给了生物学家,这样,就会提高50%的获奖概率。

林达尔、莫德里奇和桑卡的研究成果,是3种不同的DNA修复机制。

林达尔的发现称为碱基切除修复,即细胞里有一种蛋白质(糖苷水解酶),专门寻找和识别一种特定的DNA碱基错误,然后把它从DNA链上切掉,从而修复DNA。

莫德里奇的发现称为DNA错配修复,指的是细胞会对DNA链进行标记,一些特定的蛋白质(酶),可凭借这种标记判断哪条是旧有、哪条是新加的(错误的)DNA链,从而知道该去修复谁。

桑卡的发现称为核苷酸切除修复,指的是细菌的DNA在致命的紫外线照射之后,如果再用可见蓝光照射,能死里逃生复苏过来。把细菌DNA从紫外线的损伤中解救出来的功臣,是光解酶,这个过程被称为核苷酸切除修复。

除碱基切除修复机制、配对错误修复机制和核苷酸切除修复机制外,细胞还存在着其他一些DNA修复机制,所有这些DNA修复机制都是在维护DNA序列的稳定并维护生命。这些修复系统随时修正数以千计因太阳照射、吸烟或其他有害物质摄入导致的DNA损坏,对抗每次细胞分裂时出现的DNA自发性突变倾向,在复制阶段,需要修正数以千计的错误配对。一旦离开这些修复机制,人的基因组将会崩溃。只要有错误发生,遗传信息就可能发生变化,患癌的风险也会上升。

人之所以患各种癌症,几乎一定与这些修复机制被关闭或失效有关。一旦这些DNA修正机制失去作用,癌细胞DNA就会变得不稳定,这也是为何癌细胞时常会发生变异并变得对化疗耐受的原因。同时,这些细胞甚至比健康细胞有更强大的修复能力。一旦离开修复机制,癌细胞的DNA会遭受严重破坏,细胞也会死亡。

现在,研究人员正在尝试利用这一点,开发抗御癌症的药物。促进癌细胞已受损的修复机制加速崩溃或抑制癌细胞的修复机制,就能减缓甚至阻止癌细胞生长。

根据DNA修复机理研发的药物,最为著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂,这既是当今癌症治疗的一个新靶点,也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法(化学药物)。由于聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)参与DNA修复和转录调控,因此不仅在调节细胞存活和凋亡过程中具有关键作用,而且也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP),在碱基切除修复的DNA单链缺口(SSBs)修复中具有关键作用,因此,抑制其活性能增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。

大量试验表明:聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂,既可作为放化疗增敏剂使用也可单独使用,可选择性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞,如BRCA1和BRCA2缺陷的乳腺癌细胞。聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂,通过抑制癌细胞DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡,从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。

除可提高化疗药的疗效外,作为单药,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂,对BRCA突变患者也有效。BRCA突变患者,其基因重组功能已缺失,再通过聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂抑制癌细胞DNA修复,则可加速癌细胞死亡。另外,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂,不仅与BRCA1或BRCA2突变可产生协同作用,也可能与许多尚未发现的基因突变也存在协同杀伤癌细胞作用。

在DNA修复机理启示下,如今已有10多种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂在临床使用或进行临床试验。未来,这方面的新药还会层出不穷地产生。

从医药史角度看,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂一类新药可称为新型DNA药物,是人类的第三次药物革命。第一次是20世纪30~60年代,以阿司匹林、青霉素为代表;第二次是20世纪70年代~20世纪末,许多至今畅销的药物,如抗癌的化疗药物是在这一时期发明的;第三次药物革命产生的DNA药物则已跨入精准医疗的门槛。


三、交叉学科的魅力

DNA损伤修复机制,对于生命繁衍、预防和治疗癌症都非常重要,这本应是生物医学的内容,然而为何受到诺贝尔化学奖的青睐?

答案应当比较清晰:交叉学科是比较容易出成果的富矿。

自1901年以来,诺贝尔奖委员会共将107个诺贝尔化学奖颁给171位科学家,其中有50次颁给了生物化学领域,几乎是化学奖的一半。另外,化学奖63次为1人获奖,23次同时颁给2人,20次同时颁给3人。

1998年度诺贝尔生理学或医学奖授予3位美国科学家,罗伯特·F·弗奇戈特、路易斯·J·伊格纳罗和弗里德·穆拉德,因为他们发现硝酸甘油及其他有机硝酸酯可释放一氧化氮气体,而后者则能扩张血管平滑肌从而使血管舒张,这是生物化学的内容。

2004年度诺贝尔化学奖授予以色列的阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫尔什科和美国的欧文·罗斯,因为他们发现了泛素对蛋白质降解(死亡)的调节,这也是生物医学和化学的内容。2006年度诺贝尔化学奖也是如此。美国科学家罗杰·科恩伯格,因其在真核转录的分子基础研究领域做出的贡献而独自获该年度诺贝尔化学奖。科恩伯格揭示了真核生物体内细胞如何利用基因内存储的信息生产蛋白质,也就是真核生物必须先将存储在基因里的信息备份并传送至细胞外层,细胞再利用这些信息生产蛋白质,这个过程也称为转录。

上述获奖和去年化学奖所表彰的内容,实际上既是生物、医学也属化学,而且很难严格区分,因为3者已有机结合在一起了。更能说明问题的是,两次获诺贝尔奖的英国科学家弗雷德里克·桑格。他第一次获奖是在1958年,也是化学奖,因为他完整地测定了胰岛素的氨基酸序列,证明蛋白质具有明确构造;第二次是在1980年,同样是获诺贝尔化学奖,他发明的DNA测序方法“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”。

如果说,生物、医学和化学是一种有天然联系的学科,因而容易结合在一起并拓宽视野和获得成果,那么,在跨度较大的学科之间驰骋纵横,其难度就更大一些。然而,越是这些难度大的地方,越容易发现真理而不会让真理从“鼻尖”下溜走。2003年度诺贝尔生理学或医学奖就是如此。

美国的保罗·C·劳特伯和英国的皮特·曼斯菲尔德,因其将磁共振成像技术应用到医学领域,极大地方便了疾病的诊断和治疗,从而获得2003年度诺贝尔生理学或医学奖。他们是采用物理技术和方法研究医学,取得了创造性成果。

交叉学科较易获取成果的原因有三:一是旧有学科领地已深耕细作得比较充分,若挖掘出新成果相对困难;二是随着社会的需求和科学的发展,旧有学科的划分需要突破,新学科则会应运而生,而新学科大多会建立在多学科结合部位上;三是交叉学科本身就是一个新领域,在他人尚未耕种的土地上耕耘,获得新发现新果实的几率就会更大一些,因而交叉学科就成为创新的基地之一。

交叉学科或运用交叉学科的技术和方法进行研究,并非简单地把不同学科组合起来,而是具有多种层次:一是捆绑式学科交叉;二是渗透式学科交叉;三是螯合式学科交叉。所谓螯合,是具有两个或两个以上配位原子的多齿配体,与同一个金属离子形成螯合环的化学反应。所有这些交叉,都不可避免地会产生新学科生长点,也会产生一些重大成果。

今天,科学研究是多学科之间的合作与交流,只有在交叉学科领域,才会有更多未开垦的处女地,才会获得更为丰厚的成果。